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La chiesa di San Giacomo degli Spagnoli fu edificata nel 1540 su disposizioni dell'allora Viceré Don Pedro De Toledo. Essa sorse dove si trova tuttora, sia pure inglobata, tra il 1819 ed il 1925, in palazzo San Giacomo, e comprendeva un annesso ospedale; l'intento era quello di sostituire l'ospedale per la cura degli ammalati spagnoli, fatto costruire dal marchese Del Vasto e, come spesso capitava allora, i fondi furono reperiti tra i nobili ed i soldati spagnoli. L'architetto incaricato della costruzione fu Ferdinando Manlio, lo stesso incaricato della costruzione di via Toledo. La chiesa fu oggetto, nel 1700, di lavori di ristrutturazione che videro gli archi ed i pilastri, rivestiti con del piperno. All'interno dell'edificio, costituito da tre navate e diverse cappelle laterali, si possono ammirare alcune opere del XVI secolo del Naccherino, come i monumenti funebri di Ferdinando Maiorca e della moglie Porzia Caniglia, traslate verso il 1819 da altra chiesa, e due opere di del senese Marco Pino da Siena: la
Crocifissione e la Madonna col Bambino tra i SS. Antonio e Francesco di Paola, risalenti al 1500.
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